Faktor-V-Leiden

Thrombosen gehen auf Störungen des Gerinnungssystems zurück und können mit Spätkomplikationen bis hin zur Lungenembolie verbunden sein. Einer der Regulatoren des Gerinnungssystems ist das Aktivierte Protein C (APC), eine Serin-Protease. APC beeinflusst zusammen mit einem Kofaktor den Gerinnungsprozess durch proteolytische Inaktivierung von zwei Komponenten der Gerinnungskaskade, den Faktoren Va und VIIIa. Faktor Va entsteht durch Spaltung aus dem Faktor V-Protein, ein Prozess, der wiederum durch Faktor IIa vermittelt wird.
Die Resistenz gegen aktiviertes Protein C (APC-Resistenz) ist der nach heutigem Kenntnisstand der häufigste genetische Risikofaktor für eine venöse Gerinnungsstörung. Ursache hierfür ist in 90% der Fälle eine Punktmutation im Faktor V-Gen, bei der an Position 1691 des Gens ein Guanin (G) gegen ein Adenin (A) ausgetauscht ist (Bertina et al., 1994). Dies hat im translatierten Protein den Austausch der 506. Aminosäure Arginin durch Glutamin zur Folge (FV:Q506). Das so veränderte Faktor V-Genprodukt wird auch als Faktor-V-Leiden (FVL) bezeichnet. Da durch den beschriebenen Aminosäureaustausch die Bindungsstelle von Faktor V für das APC-Protein mutiert ist, kann die FVL-Variante nur noch unzureichend von APC gespalten und inaktiviert werden. Faktor V hat somit eine erhöhte Resistenz gegenüber dem aktivierten Protein C, was in einer Akkumulation des Faktors Va resultiert und demzufolge eine gesteigerte Gerinnungsneigung mit sich bringt. Dies führt letztendlich zu einem erhöhten Thromboserisiko.
Mit einer Prävalenz von etwa 1:20 für den heterozygoten Genotyp ist Faktor-V-Leiden der am weitesten verbreitete, erbliche Risikofaktor für venöse Thrombosen in der Normalbevölkerung. Die Mutation konnte bislang nur bei Kaukasiern, nicht aber bei Afrikanern und Asiaten nachgewiesen werden. Etwa 5% der Bevölkerung weist eine APC-Resistenz auf, bei Patienten mit eigener oder familiärer Anamnese für Thrombosen steigt dieser Wert auf 20-60%. Die Allel-Frequenz für die beschriebene Mutation liegt damit 10fach höher als bei anderen genetisch bedingten Risikofaktoren für Thrombosen wie Mangel an Protein C oder Antithrombin. Homozygote Merkmalsträger haben ein 50-100fach, heterozygote ein 5-10fach höheres Thromboserisiko. Durch die Kombination mit anderen Risiken steigt die Wahrscheinlichkeit, eine Thrombose zu erwerben, noch weiter an. So führt z.B. die Einnahme von oralen Kontrazeptiva zu einem etwa 5fach erhöhten Thromboembolie-Risiko, in Kombination mit einer heterozygoten Faktor V-Mutation erhöht sich das Risiko auf das 35fache.
Die Messung der APC-Resistenz ist ein wichtiger labordiagnostischer Parameter zur Erkennung funktionaler Störungen im Gerinnungssystem. Falsch-niedrige APC-Ratios durch hohe Faktor VIII-Aktivität oder durch niedriges freies Protein S stellen allerdings ein Problem dieser Diagnostik dar. Hier bietet sich die Genanalyse des Faktor V-Gens als Ergänzung an.

HR2-Haplotyp im Faktor V-Gen
Neben der Faktor-V-Leiden Mutation existiert eine weitere Sequenzvariation, HR2 Haplotyp (FV-HR2), die ebenfalls auf dem Faktor V-Gen lokalisiert ist und mit APC-Resistenz und venöser Thromboembolie (VTE) in Zusammenhang gebracht wird. Der HR2 Haplotyp ist definiert durch sechs gekoppelt auftretende Einzelnukleotidaustausche (single nucleotid polymorphism: SNP) in den Exonen 13 und 16 des Faktor V-Gens und beinhaltet unter anderem den Marker-SNP G4070A, einen Nukleotidaustausch von Guanin zu Adenin an Position 4070. Dieser führt zu einem Aminosäureaustausch von Histidin zu Arginin an der Aminosäureposition 1299 des Faktor V Proteins. Da der HR2 Haplotyp und die Faktor-V-Leiden Mutation nicht auf demselben Allel liegen, werden diese beiden Faktor V-Gendefekte unabhängig voneinander vererbt.
Ein Einfluss des HR2 Haplotyps auf die APC-Resistenz wird bislang kontrovers diskutiert. In Kombination mit FVL kann ein synergistischer Effekt beobachtet werden.
Ein Zusammenhang zwischen FV-HR2 und VTE ist besser belegt. Eine Studie mit 335 VTE Patienten und 688 Kontrollen beschreibt ein relatives Risiko von 5,5 für VTE bei homozygoten Trägern von FV-HR2 (sehr selten), nicht aber für heterozygote Träger (Genfrequenz in Deutschland: 15,9%). Dies entspricht in etwa demselben Risiko wie für heterozygote Träger von FVL. Das relative Risiko, an VTE zu erkranken liegt für doppelt heterozygote Träger von FV-HR2 und FVL (Häufigkeit: 1,76%) bei 16,3.

Prothrombin 20210A

Ende 1996 konnte ein weiterer hereditärer Faktor für ein erhöhtes Thromboserisiko entdeckt werden (Poort et. al., 1996). Es handelt sich um einen G®A Austausch an Position 20210 im 3‘-nicht-translatierten, regulatorischen Bereich des Prothrombin-Gens, in dessen Folge es zu einer erhöhten Prothrombin-Aktivität im Plasma kommt. Prothrombin (Faktor II) ist die Vorstufe des aktiven Gerinnungsenzyms Thrombin (Faktor IIa), welches eine Schlüsselposition bei der Regulation der Gerinnung (u.a. bei der Überführung von Faktor V in Faktor Va) einnimmt. Neben dem erhöhten Risiko einer Thrombose wurde auch ein 4fach erhöhtes Herzinfarktrisiko gefunden. Nach ersten Ergebnissen weist die Variante in heterozygoter Form eine Prävalenz von 1-2% auf.
In einer Studie an über 100 Frauen mit venöser Thromboembolie konnte erstmals ein additiver Zusammenhang des Risikos bei Personen mit beiden Sequenzvarianten (FVL und Prothrombin 20210A) nachgewiesen werden (Gerhardt et al., 2000). Die Frequenz beider Polymorphismen betrug 9,3% in der Gruppe Betroffener gegenüber 0% in einer Kontrollgruppe. Das Risiko eine Thrombose zu bekommen steigt somit bei Trägerinnen beider Varianten disproportional gegenüber Trägerinnen nur einer der beiden Varianten. Das relative Risiko für Personen mit beiden Sequenzvarianten ist etwa 6fach höher gegenüber Nichtträgern.


Vorteile dieses Kits:

• Einfache, sichere und gleichzeitige Identifizierung von homo- und heterozygoten Merkmalsträgern dreier signifikanter Polymorphismen, Faktor-V-Leiden, HR2 Haplotyp und Prothrombin 20210A
• Die Prothrombin-Mutation 20210A ist nur auf DNA-Ebene sicher nachweisbar; Aus Bestimmungen der Prothrombin-Aktivität im Plasma lässt sich im Einzelfall nicht auf das Vorliegen der Variante schließen.
• Ermöglicht eine erweiterte Thrombose-Risikoabschätzung
• Geeignet als prognostischer Parameter bei Thromboseneigung
• Kann auch unter oraler Antikoagulation durchgeführt werden