Der Alpha-1-Antitrypsin-Mangel (Laurell-Eriksson-Syndrom) ist eine der häufigsten autosomal-rezessiv vererbten Krankeiten in der europäischen Bevölkerung. Ursächlich für die Erkrankung sind diverse Mutationen im Alpha-1-Antitrypsin-Gen (PI), welches auf dem langen Arm von Chromosom 14 (14q32.1) liegt .
Alpha-1-Antitrypsin (AAT) ist der wichtigste Proteinaseinhibitor im menschlichen Blutplasma. Seine Hauptaufgabe ist die Hemmung der Neutrophilen-Elastase, sowie die Hemmung einer Reihe anderer Proteasen wie Trypsin, Plasmin, Thrombin und Plasminogen. Das lytische Enzym Elastase wird nach Infektionen von Leukozyten freigesetzt und spielt eine essentielle Rolle bei der körpereigenen Bekämpfung von Fremdkörpern, indem es in unmittelbarer Umgebung der Infektion das Gewbe zersetzt und damit den Abtransport der Fremdkörper ermöglicht. Dieser Zersetzungsprozess wird durch die Wirkung von Alpha-1-Antitrypsin streng reguliert. Liegt, wie beim Laurell-Eriksson-Syndrom, ein Mangel des Proteinaseinhibitors AAT vor, kann sich der lytische Prozess unkontrolliert ausbreiten und zur Zersetzung großer Teile des umgebenden Gewebes führen. Dies führt z.B. in der Lunge zu einem Lungenemphysem, an welchem bis zu 60% der Patienten mit einem AAT-Mangelsyndrom versterben. Ein weiteres stark betroffenes Organ ist die Leber. 10% der homozygot betroffenen Neugeborenen entwickeln Leberschäden, die oft zu einer juvenalen Leberzirrhose bis hin zu Leberkrebs führen, ca. 75 % der betroffenen Erwachsenen erkranken an chronisch obstruktiven Lungenerkrankungen.
Obwohl weit mehr als 70 allelische Varianten von AAT bekannt sind, sind es im wesentlichen zwei Mutationen die zu einer phänotypischen Ausprägung führen und damit klinisch relevant werden. Die in Nordwesteuropa häufigste Variante Pi Z zeichnet sich durch einen Aminosäurenaustausch von Glutaminsäure nach Lysin bei Codon 342 aus, während die in Südeuropa häufigere Mutation Pi S einen Austausch von Glutaminsäure nach Valin bei Codon 264 aufweist.
Die häufigste Ursache des Laurell-Eriksson-Syndrom ist auf die Pi Z Mutation zurückzuführen. Bei ZZ-Homozygoten sind lediglich 15% des Normallevels (ca. 1,5 bis 3,5 mg/ml ) des AAT-Proteins im Plasma nachweisbar. Daher erfolgt eine erste Verdachtsdiagnose oft durch Bestimmung des Alpha-1-Antitrypsin-Spiegels im Blut. Stark verminderte bis fehlende Konzentrationen des Proteins weisen auf einen homozygoten Defekt hin. Bei Heterozygoten werden meist Konzentrationen im unteren Normalbereich gemessen. Da es sich beim Alpha-1-Antitrypsin allerdings um ein Akut-Phase-Protein handelt, können bei Heterozygoten während einer Infektion oder unter Therapie mit Östrogenen bzw. Steroiden auch stark erhöhte Konzentrationen gemessen werden, was zwangsläufig zu einer Fehldiagnose führen würde. Die Bestimmung des Alpha-1-Antitrypsin-Spiegels im Blut ist daher zur Identifizierung heterozygoter Merkmalsträger ungeeignet. Erst die Typisierung der Alpha-1-Antitrypsin-Allele kann in diesen Fällen die Diagnose sichern. Wie relevant eine Identifizierung von heterozygoten Merkmalsträgern ist, wurde erst im Jahre 2002 bei einer Populationsstudie in Skandinavien gezeigt. Von willkürlich ausgewählten 9187 Personen waren 451 (4,9%) heterozygote Pi Z-Merkmalträger mit einem um 31% reduzierten AAT-Plasmalevel gegenüber der gesunden Normalbevölkerung. Da die Inzidenz für Heterozygotie wesentlich höher als die für Homozygotie ist, stellt die AAT-Heterozygotie ein nicht zu unterschätzendes gesundheitspolitische Problem dar. Eine Genotypisierung des PI-Gens kann darüber hinaus zur Differentialdiagnostik bei Zystischer Fibrose und chronischen Lungenerkrankungen angezeigt sein.