| Faktor-V-Leiden
Thrombosen gehen auf Störungen des Gerinnungssystems zurück
und können mit Spätkomplikationen bis hin zur Lungenembolie
verbunden sein. Einer der Regulatoren des Gerinnungssystems ist
das Aktivierte Protein C (APC), eine Serin-Protease. APC beeinflusst
zusammen mit einem Kofaktor den Gerinnungsprozess durch proteolytische
Inaktivierung von zwei Komponenten der Gerinnungskaskade, den Faktoren
Va und VIIIa. Faktor Va entsteht durch Spaltung aus dem Faktor
V-Protein, ein Prozess, der wiederum durch Faktor IIa vermittelt
wird.
Die Resistenz gegen aktiviertes Protein C (APC-Resistenz) ist
der nach heutigem Kenntnisstand der häufigste genetische Risikofaktor
für eine venöse Gerinnungsstörung. Ursache hierfür
ist in 90% der Fälle eine Punktmutation im Faktor V-Gen, bei
der an Position 1691 des Gens ein Guanin (G) gegen ein Adenin (A)
ausgetauscht ist (Bertina et al., 1994). Dies hat im translatierten
Protein den Austausch der 506. Aminosäure Arginin durch Glutamin
zur Folge (FV:Q506). Das so veränderte Faktor V-Genprodukt
wird auch als Faktor-V-Leiden (FVL) bezeichnet. Da durch den beschriebenen
Aminosäureaustausch die Bindungsstelle von Faktor V für
das APC-Protein mutiert ist, kann die FVL-Variante nur noch unzureichend
von APC gespalten und inaktiviert werden. Faktor V hat somit eine
erhöhte Resistenz gegenüber dem aktivierten Protein C,
was in einer Akkumulation des Faktors Va resultiert und demzufolge
eine gesteigerte Gerinnungsneigung mit sich bringt. Dies führt
letztendlich zu einem erhöhten Thromboserisiko.
Mit einer Prävalenz von etwa 1:20 für den heterozygoten
Genotyp ist Faktor-V-Leiden der am weitesten verbreitete, erbliche
Risikofaktor für venöse Thrombosen in der Normalbevölkerung.
Die Mutation konnte bislang nur bei Kaukasiern, nicht aber bei
Afrikanern und Asiaten nachgewiesen werden. Etwa 5% der Bevölkerung
weist eine APC-Resistenz auf, bei Patienten mit eigener oder familiärer
Anamnese für Thrombosen steigt dieser Wert auf 20-60%. Die
Allel-Frequenz für die beschriebene Mutation liegt damit 10fach
höher als bei anderen genetisch bedingten Risikofaktoren für
Thrombosen wie Mangel an Protein C oder Antithrombin. Homozygote
Merkmalsträger haben ein 50-100fach, heterozygote ein 5-10fach
höheres Thromboserisiko. Durch die Kombination mit anderen
Risiken steigt die Wahrscheinlichkeit, eine Thrombose zu erwerben,
noch weiter an. So führt z.B. die Einnahme von oralen Kontrazeptiva
zu einem etwa 5fach erhöhten Thromboembolie-Risiko, in Kombination
mit einer heterozygoten Faktor V-Mutation erhöht sich das
Risiko auf das 35fache.
Die Messung der APC-Resistenz ist ein wichtiger labordiagnostischer
Parameter zur Erkennung funktionaler Störungen im Gerinnungssystem.
Falsch-niedrige APC-Ratios durch hohe Faktor VIII-Aktivität
oder durch niedriges freies Protein S stellen allerdings ein Problem
dieser Diagnostik dar. Hier bietet sich die Genanalyse des Faktor
V-Gens als Ergänzung an.
Prothrombin 20210A
Ende 1996 konnte ein weiterer hereditärer Faktor für
ein erhöhtes Thromboserisiko entdeckt werden (Poort et. al.,
1996). Es handelt sich um einen G®A Austausch an Position 20210
im 3'-nicht-translatierten, regulatorischen Bereich des Prothrombin-Gens,
in dessen Folge es zu einer erhöhten Prothrombin-Aktivität
im Plasma kommt. Prothrombin (Faktor II) ist die Vorstufe des aktiven
Gerinnungsenzyms Thrombin (Faktor IIa), welches eine Schlüsselposition
bei der Regulation der Gerinnung (u.a. bei der Überführung
von Faktor V in Faktor Va) einnimmt. Neben dem erhöhten Risiko
einer Thrombose wurde auch ein 4fach erhöhtes Herzinfarktrisiko
gefunden. Nach ersten Ergebnissen weist die Variante in heterozygoter
Form eine Prävalenz von 1-2% auf.
In einer Studie an über 100 Frauen mit venöser Thromboembolie
konnte erstmals ein additiver Zusammenhang des Risikos bei Personen
mit beiden Sequenzvarianten (FVL und Prothrombin 20210A) nachgewiesen
werden (Gerhardt et al., 2000). Die Frequenz beider Polymorphismen
betrug 9,3% in der Gruppe Betroffener gegenüber 0% in einer
Kontrollgruppe. Das Risiko eine Thrombose zu bekommen steigt somit
bei Trägerinnen beider Varianten disproportional gegenüber
Trägerinnen nur einer der beiden Varianten. Das relative Risiko
für Personen mit beiden Sequenzvarianten ist etwa 6fach höher
gegenüber Nichtträgern.
MTHFR
Hyperhomocysteinämie bildet einen Risikofaktor für Herzkranzgefäß-Erkrankungen
sowie venöse Thrombosen.
Der Metabolismus von Homocystein verläuft über zwei Stoffwechselwege.
Genetische Defekte in den Genen der beteiligten Enzyme führen
je nach Art der Mutation zu schweren oder eher milderen Formen
der Hyperhomocysteinämie.
Einer der Stoffwechselwege beinhaltet das Enzym Methylentetrahydrofolat
Reduktase (MTHFR), welches die Umsetzung von Homocystein zu Methionin
katalysiert.
Ein weit verbreiteter Polymorphismus im MTHFR-Gen führt zu
einer in vitro thermolabilen Variante des MTHFR-Enzyms. Diese Sequenzvariante
besitzt nur etwa 50% der Aktivität des "Wildtyp-" Enzyms.
Personen mit dieser thermolabilen Form haben infolgedessen höhere
Plasmawerte für Homocystein.
Verantwortlich für die thermolabile Variante ist ein Basenaustausch
in der kodierenden Region des MTHFR-Gens. An Position 677 findet
sich bei der veränderten Form ein Basenaustausch von C (Cytosin)
nach T (Thymidin). Dieser Austausch resultiert in der Aminosäuresequenz
des Proteins in einem Wechsel von Alanin zu Valin.
Der Polymorphismus ist weitverbreitet. Etwa 40% der Bevölkerung
sind homozygot für den Wildtyp (C677), 45% heterozygot (C677
und 677T) und 15% tragen homozygot die Sequenzvariante (667T).
In mehreren Untersuchungen wurde gezeigt, dass der homozygot
veränderte
Genotyp des MTHFR-Gens einen Risikofaktor für Herzkranzgefäß-Erkrankungen
sowie venöse Thrombosen darstellt.
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