Die Rheumatoide Arthritis (RA) oder chronische Polyarthritis ist mit 800000 Betroffenen die derzeit h�ufigste entz�ndliche Systemerkrankung der Gelenke in Deutschland. Der Verlauf der Erkrankung kann individuell sehr unterschiedlich sein. Insbesondere bei Patienten mit sehr schwerem Krankheitsverlauf ist eine fr�hzeitige und richtige Prognose dringend erforderlich, um den Therapieverlauf zu beeinflussen und m�gliche Sp�tsch�den zu vermeiden.

Hier er�ffnet der Nachweis unterschiedlicher Autoantik�rper und genetischer Marker bei RA-Patienten neue M�glichkeiten. Der bekannteste ist der Rheumafaktor (RF). Zu den neueren Methoden z�hlen Antik�rper gegen das "cyklische citrullinierte Peptid" ( Anti-CCP) und der Nachweis des so genannten "Shared Epitope" (SE).

"Shared Epitope" - ein neuer prognostischer Marker

Durch eine Vielzahl von Studien ist belegt, dass eine genetische Disposition f�r die RA durch einige Allele der HLA-DR Region besteht (4-14). So ist die RA in nahezu allen untersuchten Bev�lkerungsgruppen assoziiert mit den HLA-DR4 Subtypen DRB1*0401, *0404, *0405 und *0408 (5). Auch einige Nicht-DR4 Allele sind in verschiedenen ethnischen Bev�lkerungsgruppen mit der RA assoziiert, so z.B. DRB1*0101, *0102 und DRB1*1001 bei Kaukasiern (5,6) und DRB1*1402 bei amerikanischen Ureinwohnern (5).

Alle RA-assoziierten HLA-DRB1 Allele kodieren in ihrer dritten hypervariablen Region an der Position 70-74 f�r die Aminos�uremotive QKRAA (*0401), QRRAA (*0404, *0405, *0408, *0101, *0102, *1402) oder RRRAA (*1001) (7), das so genannte "Rheumatoide Epitope" oder "Shared Epitope" (Aminos�ure-Einbuchstabencode: Q Glutamin, K Lysin, R Argenin, A Alanin). Etwa 80-90% aller kaukasischen RA-Patienten sind heterozygot oder homozygot f�r eines dieser HLA-DR-Shared Epitope Allele.

Wie die Entstehung der RA durch das "Shared Epitope" der HLA-DRB1 Allele gef�rdert wird, ist nicht bekannt. Einer Hypothese nach existiert das "Shared Epitope" auch in den Antigenen verschiedener Mikroorganismen, fungiert dort in einem bestimmten Kontext als Epitope f�r das Immunsystem und f�hrt im Laufe einer Immunantwort schlie�lich zu einer Durchbrechung der Toleranz ("molecular mimikry" Hypothese, 8).

Untersuchungen zeigen, dass neben dem erh�hten Risiko an der RA zu erkranken das Vorhandensein des "Shared Epitope" auch als prognostischer Marker f�r den Verlauf und die Schwere der Erkrankung dienen kann (9-15). Dar�ber hinaus wurde in zahlreichen Studien ein Gendosis-Effekt nachgewiesen. Patienten, bei denen beide HLA-DRB1 Allele das "Shared Epitope" tragen, haben h�ufig einen schwereren Krankheitsverlauf, als solche mit nur einem SE-Allel. Insbesondere die HLA-DR4 "Shared Epitope" positiven Allele sind pr�diktiv f�r eine progressive und destruktive Verlaufsform der RA (vgl. Tabelle).

Bei den MHC-Klasse II handelt es sich um Zelloberfl�chen-molek�le, die eine essentielle Funktion bei der immunologischen Erkennung durch T-Helferzellen wahrnehmen. Kodiert werden sie durch die Gene HLA-DR, -DQ und -DP. Jedes MHC Molek�l besteht aus einer a- und einer b-Kette. Im Falle des DR-Molek�ls werden die beiden Ketten von den Genen HLA-DRA und HLA-DRB1 kodiert, von denen nur DRB1 polymorph ist, d.h. nur von diesem Gen existieren in einer Population eine Vielzahl unterschiedlicher Allele. Dar�ber hinaus besitzt jedes Individuum zwei DRB1-Allele, von jedem Elternteil eines.

Die serologische Typisierung der DR-Allele f�hrte zur Unterscheidung von 10 verschiedenen Klassen, HLA-DR1 bis -DR10. Molekulargenetische Typisierungen zeigten, dass sich diese Klassen weiter aufspalten lassen; so wurde z.B. DR2 in DR15 und DR16 geteilt. Innerhalb dieser Klassen lassen sich eine Vielzahl von Subtypen unterscheiden. Von DR4 sind bis dato 50 Subtypen beschrieben und werden als HLA-DRB1*0401 bis *0450 bezeichnet (1,2).