HLA-DRB1
Shared epitope
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HintergrundDie Rheumatoide Arthritis (RA) oder chronische Polyarthritis ist mit 800000 Betroffenen die derzeit häufigste entzündliche Systemerkrankung der Gelenke in Deutschland. Der Verlauf der Erkrankung kann individuell sehr unterschiedlich sein. Insbesondere bei Patienten mit sehr schwerem Krankheitsverlauf ist eine frühzeitige und richtige Prognose dringend erforderlich, um den Therapieverlauf zu beeinflussen und mögliche Spätschäden zu vermeiden. Hier eröffnet der Nachweis unterschiedlicher Autoantikörper und genetischer Marker bei RA-Patienten neue Möglichkeiten. Der bekannteste ist der Rheumafaktor (RF). Zu den neueren Methoden zählen Antikörper gegen das "cyklische citrullinierte Peptid" ( Anti-CCP) und der Nachweis des so genannten "Shared Epitope" (SE). Indikationen
"Shared Epitope" - ein neuer prognostischer MarkerDurch eine Vielzahl von Studien ist belegt, dass eine genetische Disposition für die RA durch einige Allele der HLA-DR Region besteht (4-14). So ist die RA in nahezu allen untersuchten Bevölkerungsgruppen assoziiert mit den HLA-DR4 Subtypen DRB1*0401, *0404, *0405 und *0408 (5). Auch einige Nicht-DR4 Allele sind in verschiedenen ethnischen Bevölkerungsgruppen mit der RA assoziiert, so z.B. DRB1*0101, *0102 und DRB1*1001 bei Kaukasiern (5,6) und DRB1*1402 bei amerikanischen Ureinwohnern (5). Alle RA-assoziierten HLA-DRB1 Allele kodieren in ihrer dritten hypervariablen Region an der Position 70-74 für die Aminosäuremotive QKRAA (*0401), QRRAA (*0404, *0405, *0408, *0101, *0102, *1402) oder RRRAA (*1001) (7), das so genannte "Rheumatoide Epitope" oder "Shared Epitope" (Aminosäure-Einbuchstabencode: Q Glutamin, K Lysin, R Argenin, A Alanin). Etwa 80-90% aller kaukasischen RA-Patienten sind heterozygot oder homozygot für eines dieser HLA-DR-Shared Epitope Allele. Wie die Entstehung der RA durch das "Shared Epitope" der HLA-DRB1 Allele gefürdert wird, ist nicht bekannt. Einer Hypothese nach existiert das "Shared Epitope" auch in den Antigenen verschiedener Mikroorganismen, fungiert dort in einem bestimmten Kontext als Epitope für das Immunsystem und führt im Laufe einer Immunantwort schliesslich zu einer Durchbrechung der Toleranz ("molecular mimikry" Hypothese, 8). Untersuchungen zeigen, dass neben dem erhähten Risiko an der RA zu erkranken das Vorhandensein des "Shared Epitope" auch als prognostischer Marker für den Verlauf und die Schwere der Erkrankung dienen kann (9-15). Darüber hinaus wurde in zahlreichen Studien ein Gendosis-Effekt nachgewiesen. Patienten, bei denen beide HLA-DRB1 Allele das "Shared Epitope" tragen, haben häufig einen schwereren Krankheitsverlauf, als solche mit nur einem SE-Allel. Insbesondere die HLA-DR4 "Shared Epitope" positiven Allele sind prädiktiv für eine progressive und destruktive Verlaufsform der RA (vgl. Tabelle). |
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Therapieoptimierung durch das "Shared Epitope"Neueste Studien haben gezeigt, dass das Vorhandensein des "Shared Epitope" und die genaue Diagnose auf welchem HLA-Subtyp sich das "Shared Epitope" befindet, eine Aussage über die Therapierbarkeit des Patienten und damit über die Wahl des Medikaments ermöglicht (13, 16). So sprechen Patienten mit 2 Kopien (homozygoter Genotyp) des HLA-DR4 "Shared Epitope" schlechter auf das Medikament Methotrexat an als Patienten mit nur 1 Kopie (heterozygotem Genotyp) oder ohne ein "Shared Epitope" (13). Bei diesen Patienten mit generell 2 für das "Shared Epitope" codierenden Allele stellt sich eher ein Therapieerfolg durch die Gabe von Etanercept (o.ä. Medikamenten) oder eine Kombination verschiedener Medikamente ein. |
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Lyme-Arthritis und das "Shared Epitope"Eine Infektion mit Borrelia burgdorferi verursacht häufig Lyme-Arthritis. Bei etwa 10% der Betroffenen persisiert die Arthritis auch nach der Behandlung mit Antibiotika und dem Abklingen der Infektion. Träger des "Shared Epitope" QKRAA auf Allelen der HLA-DRB1*04 (DR4)-Gruppe sind prädisponiert für diese Antibiotika resistente Form der Lyme-Arthritis. |
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Nomenklatur der HLA-DR AlleleBei den MHC-Klasse II handelt es sich um Zelloberflächen-moleküle, die eine essentielle Funktion bei der immunologischen Erkennung durch T-Helferzellen wahrnehmen. Kodiert werden sie durch die Gene HLA-DR, -DQ und -DP. Jedes MHC Molekül besteht aus einer a- und einer b-Kette. Im Falle des DR-Moleküls werden die beiden Ketten von den Genen HLA-DRA und HLA-DRB1 kodiert, von denen nur DRB1 polymorph ist, d.h. nur von diesem Gen existieren in einer Population eine Vielzahl unterschiedlicher Allele. Darüber hinaus besitzt jedes Individuum zwei DRB1-Allele, von jedem Elternteil eines. Die serologische Typisierung der DR-Allele führte zur Unterscheidung von 10 verschiedenen Klassen, HLA-DR1 bis -DR10. Molekulargenetische Typisierungen zeigten, dass sich diese Klassen weiter aufspalten lassen; so wurde z.B. DR2 in DR15 und DR16 geteilt. Innerhalb dieser Klassen lassen sich eine Vielzahl von Subtypen unterscheiden. Von DR4 sind bis dato 50 Subtypen beschrieben und werden als HLA-DRB1*0401 bis *0450 bezeichnet (1,2). |
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Literatur
>> Aufbau und Methodik des Hybridisierungskits >> Testauswertung unf Beispiele für Typisierung |
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