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Heredit�re
H�mochromatose Genmutationen C282Y und H63D
RDB 2045
Reverser Hybridisierungskit zur gleichzeitigen Bestimmung der H�mochromatose
(Hfe) -Genmutationen C282Y und H63D
Bei der heredit�ren H�mochromatose handelt es sich um eine autosomal
rezessiv vererbte St�rung der intestinalen Eisenresorption. Die Erkrankung
hat unter Kaukasiern eine Pr�valenz von ungef�hr 0,3-0,5% und ist
damit die in Europa h�ufigste Erbkrankheit.
Durch eine �berh�hte Eisenresoption kommt es zu Eisenablagerungen
in verschiedenen Organen. Dies kann u.a. zu Leberzhirrose, Diabetes
mellitus, Hypogonadismus und Herzversagen f�hren.
Erstmals 1996 konnten Feder et al. einen Zusammenghang zwischen Mutationen
in einem H�mochromatosis Gen und der heredit�ren H�mochromatose herstellen.
Das Hfe Gen kodiert f�r ein Protein, da� in seiner Struktur den MHC-Klasse
I Molek�len �hnelt. Auch aufgrund seiner r�umlichen N�he zu den HLA-Genen,
wurde es urspr�nglich als HLA-H Gen bezeichnet. Das vom Hfe-Gen kodierte
Protein interagiert mit dem Transferrin-Rezeptor und ist beteiligt
an der Regulation der Eisenabsorption.
Feder et al. (96) fanden zwei Punktmutationen, die bei Patienten mit
heredit�rer H�mochromatose geh�uft nachweisbar waren. An der Position
845 im Hfe-Gen resultiert ein Austausch von G (Guanin) nach A (Adenin)
im Protein in einem Wechsel von Cystein (C) nach Tyrosin (Y) an der
Aminos�ureposition 282 (Mutation C282Y). Durch eine Mutation an der
Position 187 kommt es zu einem Austausch von C (Cytosin) nach G und
dadurch im Protein an der Position 63 zu einem Wechsel von Histidin
(H) nach Asparagins�ure (D) (Mutation H63D).
Die deutliche Assoziation der C282Y Mutation mit der heredit�ren H�mochromatose
wurde in zahlreichen Studien belegt. Diese Mutation kommt heterozygot
bei etwa 5% der Gesamtbev�lkerung vor. �ber 90% der H�mochromatose-Patienten
hingegen tragen homozygot das Allel C282Y.
Die Assoziation der Mutation H63D mit der heredit�ren H�mochromatose
erscheint sehr viel unklarer. Das mutierte Allel ist weit verbreitet
und kommt bei etwa 20% der Bev�lkerung in heterozygotem Zustand vor.
Die homozygot vorhandene Mutation H63D pr�disponiert nicht f�r die
heredit�re H�mochromatose. Hingegen sind die wenigen H�mochromatose
Patienten, die heterozygot sind f�r die Mutation C282Y, signifikant
h�ufig auch heterozygot f�r die Mutation H63D.
Aufgrund ihrer r�umlichen N�he im Hfe-Gen wurden noch nie beide Mutationen
auf einem Chromosom gleichzeitig gefunden. Das bedeutet, da� Patienten
homozygot f�r die C282Y Mutation immer negativ sind f�r die H63D Mutation
und umgekehrt.
Der Nachweis der spezifischen Mutationen im Hfe-Gen erscheint insbesondere
bei Familienuntersuchungen wichtig, da falls rechtzeitig diagnostiziert
und therapiert die Erkrankung zu keinerlei Einschr�nkung der Lebenserwartung
f�hrt.
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Literatur
Feder JN, Gnirke A, Thomas W ... (1996)
A novel MHC class 1-like gene is mutated in patients with hereditary
haemochromatosis
Nat Genet, 13: 399-408
Merryweather-Clarke AT, Pointon JJ, Shearman JD ... (1997)
Global prevalence of putative haemochromatosis gene mutations
J Med Genet 34: 275-278
Lebron JA, Bennett MJ, Vaughn DE ... (1998)
Crystal structure of the hemochromatosis protein HFE and characterization
of its interaction with transferrin receptor
Cell, 93: 111-123
Feder JN, Penny DM, Irrinki A ... (1998)
The hemochromatosis gene product complexes with the transferrin receptor
and lowers its affinity for ligand binding
Proc Natl Acad Sci USA, 95: 1472-1477
Gottschalk R, Seidl C, L�ffler T ... (1998)
HFE codon 63/282 (H63D/C282Y) dimorphism in German patients with genetic
hemochromatosis
Tissue Antigens 51: 270-275
Burt MJ, Geroge PM, Upton JD ... (1998)
The significance of haemochromatosis gene mutations in the general
population: implications for screening
Gut 43: 830-836
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