Divere Familien-, und Zwillingsstudien belegen eine starke genetische Komponente bei der Zöliakie. So beträgt die Prävalenz unter Verwandten ersten Grades zwischen 10-15 % und unter eineiigen Zwillingen etwa 75%. Die stärkste genetische Prädisposition wird durch Allele des serologischen Marker DQ2, einem MHC-Klasse II Protein, vermittelt, wobei es als gesichert gilt, dass mindestens ein weiteres, nicht HLA-gekoppeltes Gen, sowie diverse Umwelteinflüsse ursächlich an Entstehung und phänotypischen Ausprägung der Erkrankung beteiligt sind.
Bei den MHC-Klasse II handelt es sich um Zelloberflächenmoleküle, die eine essentielle Funktion bei der immunologischen Erkennung durch T-Helferzellen wahrnehmen. Kodiert werden sie durch die Gene HLA-DR, -DQ und -DP. Jedes MHC Molekül besteht aus einer a- und einer b-Kette. Im Falle des DQ-Moleküls werden die beiden Ketten von den Genen HLA-DQA1 und HLA-DQB1 kodiert. Die DQA1 und DQB1 Gene sind polymorph, d.h. von diesen Genen existieren in einer Population eine Vielzahl unterschiedlicher Allele. Die serologische Typisierung unterscheidet zwischen DQ1 bis DQ9, wobei nur die b-Kette des DQ-Moleküls erkannt wird. Für die Assoziation mit der Zöliakie sind im DQ2 Molekül jedoch beide Ketten wichtig. Durch molekulargenetische Typisierung konnte gezeigt werden, daß sich das Zöliakie DQ2-Heterodimer aus den Ketten a1*0501 und b1*0201, codiert von den Allelen DQA1*0501 und DQB1*0201, zusammensetzt.
Etwa 95% aller Zöliakie Patienten tragen ein DQ(a1*0501/b1*0201) Molekül gegenüber etwa 20% in der Gesamtbevölkerung. Von den wenigen Zöliakie-Patienten (<5%), die kein DQ(a1*0501/b1*0201) Molekül tragen, ist die überwiegende Mehrzahl positiv für eines der DRB1*04 Allele (bei serologischer Typisierung als DR4 bezeichnet).

Das Bestimmen des DQ(a1*0501/b1*0201) Moleküls ist für die Zöliakie ein diagnostischer Marker, wie etwa HLA-B*27 für die Spondylitis ankylosans. Bei Individuen mit gastrointestinaler Malfunktion ist das Vorhandensein des DQ2-Moleküls ein deutliches Indiz für Zöliakie, während die Abwesenheit ein Hinweis auf eine andere Erkrankung ist. Insbesondere in Familien, in denen Zöliakie gehäuft auftritt, gibt die HLA-Typisierung Aufschluß darüber, welche Individuen ein hohes Risiko haben ebenfalls an Zöliakie zu erkranken. Homozygotes Auftreten des Allels DQb*0201 ist assoziert mit früherem Auftreten und schwererem Verlauf der Zöliakie. Eine Genotypisierung ist die einzige Möglichkeit um schnell diagnostische Maßnahmen zu ergreifen, eine Verlaufsprognose zu erstellen und schwerwiegende Komplikationen vermeiden zu können.

Eine frühzeitige Diagnose der Zöliakie ist äußerst wichtig, um so früh wie möglich mit einer glutenfreien Diät zu beginnen und so mögliche Spätfolgen der Erkrankung zu vermeiden. Eine unbehandelte Zöliakie ist mit weiteren Autoimmunerkrankungen wie z.B. dem Insulin-abhängigen Diabetes mellitus (IDDM) oder der rheumatoiden Artritis (RA) assoziert. In diesem Zusammenhang wird vermutet, dass die chronische Lymphozyten-Stimulation im Darm der Zöliakie-Patienten in einer erhöhten Autoantikörper-Produktion resultiert und deshalb die Entwicklung von Autoimmunerkrankungen begünstigt. So werden beispielsweise 3 bis 8% der IDDM -Patienten positiv auf Zöliakie-assoziierte Autoantikörper getestet, wobei mit steigendem Alter eine Erhöhung des Titers beobachtet werden kann. Umgekehrt zeigen sowohl Patienten mit IDDM als auch Personen mit RA eine Reduktion des Autoantikörper-Titers und damit verbunden eine Verbesserung des Krankheitsbildes.

Die Genotypisierung der Allele DQa1*0501 und DQß1*0201 bzw. DR4 zeigen zudem gegenüber der serologischen Testung von Antikörpern gegen Gliadin, Endomysium und Gewebstransglutaminase einige wesentliche Vorteile. Vor allem falsch-negative Ergebnisse, hervorgerufen durch eine IgA-Defizienz oder bei Betroffenen mit nur leichter bis fehlender Enteropathie, sowie bei Kindern unter 2 Jahren, können bei der molekulargenetischen Allel-Bestimmung vermieden werden. Weiterhin normalisieren sich alle serologischen Parameter nach ausreichend langer glutenfreier Ernährung, womit die Genotypisierung die einzige Möglichkeit bleibt die Diagnose zu überprüfen bzw. zu bestätigen.