Zytochrom P450 CYP2C19

RDB 2070

Nachweis des poor Metabolizer Allels CYP2C19*2

Viele Medikamente bzw. pharmazeutisch wirksame Substanzen werden durch eine Reihe von Enzymen in der Leber modifiziert und abgebaut. In den sog. Phase I -Reaktionen erfolgt eine chemische Modifikation durch Oxidation, Reduktion oder Hydrolyse. Enzyme der Phase II -Reaktionen führen Konjugationsreaktionen wie Acetylierungen, Sulfonierungen oder Glycosylierungen durch. Alle diese Reaktionen dienen dazu exogene oder endogene Substanzen in eine wasserlösliche Form zu überführen, sie dadurch zu entgiften und ihre Ausscheidung über die Nieren zu ermöglichen.

Die Verstoffwechselung von Medikamenten ist individuell sehr verschieden. So lassen sich Personen mit einem langsamen, schnellen, sehr schnellen oder ultraschnellen Metabolismus unterscheiden. Dies kann u.U. zu erheblichen Komplikationen bei der Behandlung führen. Ursache für diese individuellen Unterschiede sind polymorphe Allele der Gene von Phase I und II Enzymen. Der Phänotyp "langsamer Metabolismus" wird durch Defizienzallele, der Phänotyp "sehr schneller bzw. ultraschneller Metabolismus" durch Genduplikationen verursacht.

Die Zytochrom P450 (CYP) Häm-Monooxygenasen bilden beim Menschen die wichtigste Gruppe der Phase I Enzyme. Sie oxidieren endogene (z.B. Steroide) oder exogene Substanzen (viele Medikamente) durch die Einführung eines Sauerstoffatoms aus dem Luftsauerstoff. Die Zytochrom P450 Gene umfassen eine Supergenfamilie mit einer geschätzten Anzahl von 60 bis 100 verschiedenen Genen im menschlichen Genom, wovon jedoch nur eine kleine Gruppe in die Oxidation von pharmazeutisch wirksamen Substanzen involviert ist. Den größten Anteil am Medikamenten-Metabolismus hat das P450 Isoenzym CYP3A4 (50%) gefolgt von CYP2D6 (20%), CYP2C9 und CYP2C19 (zusammen 15%). Die restlichen Anteile fallen auf CYP2E1, CYP2A6 und CYP1A2 (eine vollständige Liste aller zur Zeit bekannten Allele der Zytochrom P450 Gene findet sich unter http://www.imm.ki.se/CYPalleles/ ).

Vom CYP2C19 Gen wurden bisher elf verschiedene Allele gefunden, von denen neun inaktive Versionen des Enzyms kodieren. Das Wildtypallel wird als CYP2C19*1 bezeichnet, alle weiteren Allele als CYP2C19*2 bis *8 . Ist bei einem Individuum eines der beiden Allele vom Wildtyp, so ergibt sich daraus der Phänotyp schneller Metabolismus (engl. extensive metabolizer, EM). Homozygotie für Defektallele ergeben den Phänotyp langsamer Metabolismus (engl. poor metabolizer, PM). Die Messung des CYP2C19-Phänotyps erfolgt durch orale Verabreichung von S-Mephenytoin. In Individiuen mit dem Phänotyp EM wird das S-Mephenytoin rasch hydroxyliert und über die Nieren ausgeschieden. In PMs erfolgt nahezu keine Hydroxylierung, stattdessen wird das S-Mephenytoin nur langsam demethyliert.

Während nahezu 20% aller Asiaten den Phänotyp CYP2C19-PM besitzen, sind es unter Kaukasiern je nach Bevölkerungsgruppe lediglich 2-5%. Bei Asiaten sind die Allele CYP2C19*2 und *3 zusammen für 100% der PM-Fälle verantwortlich. Bei Kaukasiern liegt in 85% der PM-Fälle homozygot das Allel CYP2C19*2 vor. Die Allele CYP2C19*3 bis *8 kommen dagegen extrem selten vor. Für die übrigen 15% der Fälle von CYP2C19-PM werden bisher noch unentdeckte Allele verantwortlich gemacht.

Die CYP2C19 Allele eines Patienten können in hohem Maße den Erfolg einer medikamentösen Behandlung beeinflussen. So hat z.B. in Individuen vom Phänotyp CYP2C19-PM der Protonenpumpenhemmer Omeprazol eine signifikant verlängerte Halbwertszeit. Als Folge davon zeigten heterozygot Patienten für eines der defizienten Allele eine verbesserte Heilungsrate bei Helicobacter pylori Infektionen nach Omeprazol und Antibiotika Behandlung (60% gegenüber 28,6%). Bei Patienten mit zwei defizienten Allelen lag die Heilungsrate sogar bei 100%. Weitere wichtige Medikamente, deren Wirkung durch den CYP2C19 Polymorphismus beeinflußt wird, sind verschiedene Antidepressiva, Barbiturate, Diazepam und der Antimalaria-Wirkstoff Proguanil. Eine umfassende Zusammenstellung aller bekannten Substrate mit direkter Verbindung zu Literaturstellen ist unter http://medicine.iupui.edu/flockhart/ zu finden

Zur Phänotypisierung ist es notwendig, daß der Proband zum Zeitpunkt der Untersuchung völlig frei von Medikamenten ist, da sonst der Phänotyp CYP2C19-PM nicht genetisch sondern medikamentös induziert worden sein könnte. eine Genotypisierung kann dagegen jederzeit vorgenommen werden. In der pharmazeutischen Industrie werden Patienten, die an klinischen Studien zur Einführung neuer Medikamente teilnehmen, daher bereits routinemäßig auf ihren Zytochrom P450 Genotyp hin untersucht. Informationen über den Genotyp eröffnen für den Arzt die Möglichkeit einer gezielten, individuellen Dosierung und Voraussagen über den möglichen Erfolg einer medikamentösen Behandlung.