| Zytochrom P450 CYP2C9 RDB 2075 Bestimmung der Risikoallele für Warfarin-Hypersensitivität CYP2C9*2 und CYP2C9*3 |
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| Viele Medikamente bzw. pharmazeutisch
wirksame Substanzen werden durch eine Reihe von Enzymen in der Leber
modifiziert und abgebaut. In den sog. Phase I -Reaktionen erfolgt
eine chemische Modifikation durch Oxidation, Reduktion oder Hydrolyse.
Enzyme der Phase II -Reaktionen führen Konjugationsreaktionen
wie Acetylierungen, Sulfonierungen oder Glycosylierungen durch. Alle
diese Reaktionen dienen dazu exogene oder endogene Substanzen in eine
wasserlösliche Form zu überführen, sie dadurch zu entgiften
und ihre Ausscheidung über die Nieren zu ermöglichen. Die Verstoffwechselung von Medikamenten ist individuell sehr verschieden. So lassen sich Personen mit einem langsamen, schnellen, sehr schnellen oder ultraschnellen Metabolismus unterscheiden. Dies kann u.U. zu erheblichen Komplikationen bei der Behandlung führen. Ursache für diese individuellen Unterschiede sind polymorphe Allele der Gene von Phase I und II Enzymen. Der Phänotyp "langsamer Metabolismus" wird durch Defizienzallele, der Phänotyp "sehr schneller bzw. ultraschneller Metabolismus" durch Genduplikationen verursacht. Die Zytochrom P450 (CYP) Häm-Monooxygenasen bilden beim Menschen die wichtigste Gruppe der Phase I Enzyme. Sie oxidieren endogene (z.B. Steroide) oder exogene Substanzen (viele Medikamente) durch die Einführung eines Sauerstoffatoms aus dem Luftsauerstoff. Die Zytochrom P450 Gene umfassen eine Supergenfamilie mit einer geschätzten Anzahl von 60 bis 100 verschiedenen Genen im menschlichen Genom, wovon jedoch nur eine kleine Gruppe in die Oxidation von pharmazeutisch wirksamen Substanzen involviert ist. Den größten Anteil am Medikamenten-Metabolismus hat das P450 Isoenzym CYP3A4 (50%) gefolgt von CYP2D6 (20%), CYP2C9 und CYP2C19 (zusammen 15%). Die restlichen Anteile fallen auf CYP2E1, CYP2A6 und CYP1A2 (eine vollständige Liste aller zur Zeit bekannten Allele der Zytochrom P450 Gene findet sich unter http://www.imm.ki.se/CYPalleles/ ). Vom Zytochrom CYP2C9 sind neben dem Wildtypallel CYP2C9*1 elf weitere Allele bekannt, CYP2C9*2 bis *12. Bei den Allelen *2 und *3 kommt es durch je eine Punktmutation zum Austausch einer Aminosäure im Protein. Bei CYP2C9*2 wird ein Arginin an der Position 144 ersetzt durch ein Cystein (R144C), bei CYP2C9*3 wird ein Isoleucin an der Position 359 ersetzt durch ein Leucin (I359L). Die aus den mutanten Allelen CYP2C9*2 und *3 resultierenden Proteine zeigen nur etwa 12% bzw. 5% der enzymatische Aktivität verglichen mit dem Wildtypprotein. In der kaukasischen Bevölkerung sind etwa 19% heterozygot für die Allele CYP2C9*1/*2 und 3% homozygot CYP2C9*2/*2. Das Allel CYP2C9*3 ist etwas seltener, 15% der Bevölkerung sind heterozygot CYP2C9*1/*3 und nur etwa 1% homozygot CYP2C9*3/*3. Das Zytochrom P450 CYP2C9 ist beteiligt am Stoffwechsel einer Reihe von pharmakologisch wichtigen Substanzen wie Phenytoin (Antiepileptikum), Tolbutamide (Antidiabetika), Losartan (Angiotensin II Rezeptor-Antagonist), Warfarin (Antikoagulant), Diazepam (Entzündungshemmer). Eine umfassende Zusammenstellung aller bekannten Substrate mit direkter Verbindung zu Literaturstellen findet sich im Internet unter http://medicine.iupui.edu/flockhart/ Patienten mit kardiologischen Erkrankungen werden häufig durch orale Verabreichung von Antikoagulantien wie z.B. dem Cumarinderivat Warfarin therapiert. Trotz großer Fortschritte sind Blutungen infolge einer falschen Dosierung gefürchtete Nebenwirkungen der Behandlung. Studien zufolge treten jährlich bei etwa 7,5% der Patienten Komplikationen auf, die bei 0,25% fatal enden. Die effektive Tagesdosis von Warfarin variiert individuell zwischen 0,5 bis 60 mg. Die Ursache für eine Hypersensitvität für Warfarin liegt im Genotyp des Zytochrom P450 CYP2C9, dem Leberenzym das verantwortlich ist für den oxidativen Metabolismus des Warfarin. In einer Studie von Aithal und Kollegen besaßen 81% der Patienten, die mit nur einer geringen Warfarin-Dosis (1,5 mg oder weniger) therapiert wurden ein oder zwei der mutierten CYP2C9 Allele, gegenüber 40% in einer Kontrollgruppe. Im Verlauf ihrer Behandlung hatten von den genetisch determinierten Warfarin-sensitiven Patienten viermal mehr Komplikationen durch Blutungen als Patienten, die mit einer höheren Dosis therapiert wurden. Eine Genotypisierung von CYP2C9 identifiziert die Subgruppe der Patienten, bei denen es durch die defizitären Allele CYP2C9*2 und *3 zu Komplikationen bei einer Warfarintherapie kommen könnte. Der behandelnde Arzt hat bei Vorhandensein von einem oder zwei der mutierten Allele die Möglichkeit auf andere Cumarinderivate zurückzugreifen oder die Eingangsdosierung von Warfarin entsprechend herabzusetzten. In der pharmazeutischen Industrie werden Patienten, die an klinischen Studien zur Einführung neuer Medikamente teilnehmen, bereits routinemäßig auf ihren Zytochrom P450 Genotyp hin untersucht. Informationen über den Genotyp eröffnen für den Arzt die Möglichkeit einer gezielten, individuellen Dosierung und Voraussagen über den möglichen Erfolg einer medikamentösen Behandlung. |
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| weiterführende
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