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| Zöliakie:
Pr�dispositions-Allele im HLA-Genkomplex - DQ2 und DQ8 Typisierung Bestimmung der Z�liakie Pr�dispositions-Heterodimere HLA-DQ(a1*0501,b1*0201) und HLA-DQ(a1*03,b1*0302) sowie des DR4-Allels RDB 2105 |
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Z�liakie- Unvertr�glichkeit von Gluten Die Z�liakie, bei Erwachsenen auch Sprue genannt, ist eine der h�ufigsten gastrointestinalen Erkrankungen und charakterisiert durch eine lebenslange �berempfindlichkeit gegen Klebereiwei� (Gluten/Prolamin) der Getreidesorten Weizen, Roggen, Gerste und Hafer. Die immunologische Intoleranz gegen Gluten, bzw. seiner alkoholl�slichen Eiwei�fraktion, dem Gliadin, f�hrt zu einer chronischen Entz�ndung der D�nndarmmukosa, einer Abflachung der D�nndarmschleimhaut und einem Abbau der Zotten. Als Folge davon kann es zu Malabsorption mit Durchfall, Steatorrh� und Gewichtsverlust kommen. Neben den klassischen Krankheits-verl�ufen treten vor allem im Erwachsenenalter atypische Verlaufsformen auf, die sich in unklaren abdominellen Symptomen, Haut-, Gelenkbeschwerden oder migr�neartigen Kopfschmerzen �u�ern k�nnen. Eine intestinale Symptomatik kann dabei g�nzlich fehlen. Gingen �ltere Publikationen von einer H�ufigkeit der Erkrankung von etwa 1:1000 bis 1:4000 aus, so zeigen eine Vielzahl neuerer Untersuchungen eine Pr�valenz von 1:100 bis 1:400, wobei ein Gro�teil der Patienten geringe klinische Beschwerden aufweisen. Etwa 95% aller Z�liakie Patienten tragen ein DQ(a1*0501/b1*0201) Molek�l (DQ2) gegen�ber etwa 20% in der Gesamtbev�lkerung. Von den wenigen Z�liakie-Patienten (<5%), die kein DQ(a1*0501/b1*0201) Molek�l tragen, ist die �berwiegende Mehrzahl positiv f�r das DQ(a1*03/b1*0302) Molek�l (DQ8). Daneben sind Patienten meist auch positiv f�r eines der DRB1*04 Allele (bei serologischer Typisierung als DR4 bezeichnet). Das Bestimmen der Molek�le DQ2 und DQ8 ist f�r die Z�liakie ein diagnostischer Marker, wie etwa HLA-B*27 f�r die Spondylitis ankylosans. Bei Individuen mit gastrointestinaler Malfunktion ist das Vorhandensein eines der Molek�le DQ2 bzw. DQ8 ein deutliches Indiz f�r Z�liakie, w�hrend die Abwesenheit ein Hinweis auf eine andere Erkrankung ist. Neueste Untersuchungen von Z�liakie Patienten in Europa zeigen, dass nur 0.5% weder DQ2 noch DQ8 tragen und weniger als 0.3% der Patienten, welche eine positive Gewebsuntersuchung auf Autoantik�rper gegen Transglutaminase haben, tragen kein DQ2 und/oder DQ8. Zu beachten ist auch, dass die Mehrheit der DQ2/DQ8-negativen Z�liakie-Patienten eine H�lfte des Heterodimers tragen, meist das DQB1*02 (DR7). Insbesondere in Familien, in denen Z�liakie geh�uft auftritt, gibt die HLA-Typisierung Aufschluss dar�ber, welche Individuen ein hohes Risiko haben ebenfalls an Z�liakie zu erkranken. Homozygotes Auftreten des Allels DQb*0201 ist assoziiert mit fr�herem Auftreten und schwererem Verlauf der Z�liakie. Eine Genotypisierung ist die einzige M�glichkeit um schnell diagnostische Ma�nahmen zu ergreifen, eine Verlaufsprognose zu erstellen und schwerwiegende Komplikationen vermeiden zu k�nnen. |
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Indikationen
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Genetischer Hintergrund Diverse Familien-, und Zwillingsstudien belegen eine starke genetische Komponente bei der Z�liakie. So betr�gt die Pr�valenz unter Verwandten ersten Grades zwischen 10-15% und unter eineiigen Zwillingen etwa 75%. Die st�rkste genetische Pr�disposition wird durch MHC-Klasse II Proteine, dem DQ2 und/oder DQ8, vermittelt. Bei den MHC-Klasse II handelt es sich um Zelloberfl�chenmolek�le, die eine essentielle Funktion bei der immunologischen Erkennung durch T-Helferzellen wahrnehmen. Kodiert werden sie durch die Gene HLA-DR, -DQ und -DP. Jedes MHC Molek�l besteht aus einer a- und einer b-Kette. Im Falle des DQ-Molek�ls werden die beiden Ketten von den Genen HLA-DQA1 und HLA-DQB1 kodiert. Die DQA1 und DQB1 Gene sind polymorph, d.h. von diesen Genen existieren in einer Population eine Vielzahl unterschiedlicher Allele. Die serologische Typisierung unterscheidet zwischen DQ1 bis DQ9, hier wobei nur die b-Kette des DQ-Molek�ls erkannt wird. F�r die Assoziation mit der Z�liakie sind im DQ2 und im DQ8 Molek�l jedoch beide Ketten wichtig. Durch molekulargenetische Typisierung konnte gezeigt werden, dass sich das Z�liakie DQ2-Heterodimer aus den Ketten a1*0501 und b1*0201, codiert von den Allelen DQA1*0501 und DQB1*0201, das DQ8-Heterodimer aus den Ketten a1*0301 und b1*0302, codiert von den Allelen DQA1*0301 und DQB1*0302, zusammensetzt. |
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Vorteile der Genotypisierung:
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Literatur
Edwin Liu et al. (2005)
Bevan S et al. (1999) Book, L.S. (2002) Farrell, R.J., Kelly, C.P. (2002) Greco l et al. (2002) The first large population based twin study of coeliac disease Gut 50: 624-628
Sacchetti L et al. (1997)
Sollid LM et al. (1989)
Jianjun Liu et al. (2002)
Alessio Fasano (2005)
Stephen James (2005)
NCBI Omim-Datenbank: |
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Eine fr�hzeitige Diagnose der Z�liakie ist �u�erst wichtig, um so fr�h wie m�glich mit einer glutenfreien Di�t zu beginnen und so m�gliche Sp�tfolgen der Erkrankung zu vermeiden. Eine unbehandelte Z�liakie ist mit weiteren Autoimmunerkrankungen wie z.B. dem Insulin-abh�ngigen Diabetes mellitus (IDDM) oder der rheumatoiden Artritis (RA) assoziert. In diesem Zusammenhang wird vermutet, dass die chronische Lymphozyten-Stimulation im Darm der Z�liakie-Patienten in einer erh�hten Autoantik�rper-Produktion resultiert und deshalb die Entwicklung von Autoimmunerkrankungen beg�nstigt. So werden beispielsweise 3 bis 8% der IDDM - Patienten positiv auf Z�liakie-assoziierte Autoantik�rper getestet, wobei mit steigendem Alter eine Erh�hung des Titers beobachtet werden kann. Umgekehrt zeigen sowohl Patienten mit IDDM als auch Personen mit RA eine Reduktion des Autoantik�rper-Titers und damit verbunden eine Verbesserung des Krankheitsbildes. Die Genotypisierung der beteiligten Allele zeigen zudem gegen�ber der serologischen Testung von Antik�rpern gegen Gliadin, Endomysium und Gewebstransglutaminase einige wesentliche Vorteile. Vor allem falsch-negative Ergebnisse, hervorgerufen durch eine IgA-Defizienz oder bei Betroffenen mit nur leichter bis fehlender Enteropathie, sowie bei Kindern unter 2 Jahren, k�nnen bei der molekulargenetischen Allel-Bestimmung vermieden werden. Weiterhin normalisieren sich alle serologischen Parameter nach ausreichend langer glutenfreier Ern�hrung, womit die Genotypisierung die einzige M�glichkeit bleibt die Diagnose zu �berpr�fen bzw. zu best�tigen. |
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