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| CAP Resistenz
Nachweis der Pneumonie Erreger Streptococcus pneumoniae und Staphylococcus aureus sowie deren Resistenz gegen Makrolid- bzw. Beta-Laktam Antibiotika
RDB 2145
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AID CAP Resistenz Teststreifen
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CAP Erreger und Resistenzsituation
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Mechanismen, die zu einer Betalaktam und Makrolid Resistenz führen
Als ambulant erworbene Pneumonie (AEP) bzw. Community Acquired Pneumonia (CAP) bezeichnet man jede Lungenentzündungen eines nicht abwehrgeschwächten (immunkompetenten) Patienten, deren Erreger im privaten oder beruflichen Umfeld erworben wurde. Auch Pneumonien, die innerhalb der ersten 2 Tage eines Kranken-hausaufenthaltes erstmals diagnostiziert werden, zählt man zu CAP (nach Huntemann/Lorenz, CAP Netz).
In Deutschland erkranken jährlich schätzungsweise 800.000 Menschen an CAP, wovon ca. ein Drittel ins Krankenhaus aufgenommen werden muss. Die ambulant erworbene Pneumonie führt somit häufiger zur stationären Aufnahme als Herzinfarkt oder Schlaganfall und ist damit ein bedeutender Faktor im Gesundheitswesen.
Häufigster Erreger ist Streptococcus pneumoniae, gefolgt von Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, respiratorischen Viren (siehe CAP Viren Kit RDB2140) und Haemophilus influenzae.
Abb1: Ätiologie von CAP. Ergebnisse einer Zusammenfassung 10 europäischer Studien mit insgesamt 5961 Patienten, die aufgrund einer CAP hospitalisiert wurden (Woodhead 1998).
Antibiotika-Resistenzen
Die zur Therapie bei CAP empfohlenen und am häufigsten eingesetzten Antibiotikaklassen sind Betalaktame, Makrolide/ Azalide, Tetrazykline und Fluorochinolone. In den letzten 10 -15 Jahren sind die Resistenzraten typischer CAP-Erreger signifikant angestiegen, insbesondere penizillin- und makrolidresistenter Pneumokokken. Laut CAP-Netz (www.capnetz.de) ist in Deutschland die Rate von penicillinresistenten Pneumokokken im internationalen Vergleich (Tabelle 2) noch recht klein, die Resistenz gegen Erythromycin-/Makrolidantibiotika hingegen schon fortgeschritten.
In einer Studie des Nationalen Referenzzentrums für Streptokokken (NRZ) in Aachen lag die verminderte Empfindlichkeit für Penicillin, isoliert ausschließlich von ambulanten Patienten, bei 4,6 %. Die Resistenzrate von Makroliden liegt im Durchschnitt bei 15%. In etwa 60% der Fälle treten beide Resistenzen bei Pneumokokken kombiniert auf (Reinert 2004).
Abb. 2: Entwicklung der Antibiotika-Empfindlichkeit von Pneumokokken bei invasiven Erkrankungen in Deutschland von 1992 bis 2000. (Quelle: Ewig et al. 2001)
Das Wissen um das aktuelle Resistenzmuster kann in einer gegebenen klinischen Situation sehr wichtig bei der Auswahl der richtigen Wirkstoffe sein.
Die schnelle Einleitung einer Behandlung und die geeignete Auswahl der Antibiotika führen zu signifikant kürzeren Krankenhausaufenthalten von Patienten mit ambulant erworbener Pneumonie. Die Verordnung von Antibiotika innerhalb 4 Stunden nach der Einlieferung bewirkt eine geringere Mortalität innerhalb dieser Patientengruppe, ermöglicht für Krankenhäuser Kosteneinsparungen und ist zudem bei den meisten stationären Patienten durchführbar.
Der AID CAP Resistenz Kit liefert innerhalb kürzester Zeit den Nachweis der Pneumonie-Erreger Streptococcus pneumoniae und Staphylococcus aureus und detektiert gleichzeitig deren Resistenzgene gegen Makrolid- bzw. Beta-Laktam Antibiotika. Nur auf diese Weise kann möglichst rasch eine geeignete Antibiotikatherapie unter der Berücksichtigung möglicher Resistenzen eingeleitet werden.
Hinweis: Dieser Kit dient als Schnelltest und soll die bereits etablierten Resistenztests wie z.B. einen Agar-Diffusionstest oder eine Minimale Hemmkonzentrations-Bestimmung nicht ersetzen!
AID CAPResistenz Teststreifen
Eine detaillierte Beschreibung der einzelnen Resistenzgene finden Sie im Kapitel „Mechanismen, die zu einer Beta-Laktam und Makrolid-Resistenz führen“ .
Vorteile
- gleichzeitiger Nachweis von S. pneumoniae und S.aureus und deren Resistenzgene
- Testergebnis bereits nach ca. 4 Stunden
- Automatisierbar
- Amplifikations-, Konjugat-, und Spezifitätskontrolle
- Untersuchungsmaterial: Rachen- oder Nasopharyngal-Abstrich, Bronchiallavage oder Sputum
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CAP-Erreger und Resistenzsituation
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| Streptococcus pneumoniae |
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- verursacht bis zu 70% der CAP-Fälle
- weltweit häufigster Erregern von Pneumonien, Bakteriämien, Meningitiden
- verbreitetes Vorkommen (5-25%) auf den Rachenschleimhäuten gesunder Personen
- Infektionen entstehen meist endogen und werden durch Störungen der lokalen und systemischen Abwehrmechanismen entscheidend begünstigt
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Resistenz
Seit ein S. pneumoniae Stamm mit einer intermediären Penicillin-Resistenz erstmals 1967 in Australien isoliert wurde, konnte das Auftreten von Penicillin-resistenten S. pneumoniae Stämmen auf der ganzen Welt beobachtet werden. Die Studie des Alexander-Projekts zeigt eine weltweite Prävalenz von Penicillin-Resistenz von 18.2%.
1992 wurden erstmals Penicillin-unempfindliche Pneumokokken in Deutschland beschrieben. Seitdem ist ein kontinuierlicher Anstieg der Penicillinresistenz zu beobachten. Die Häufigkeit von Stämmen verminderter Empfindlichkeit liegt bei ca. 4,6%.
Leider haben Penicillin-resistente S. pneumoniae oft auch Resistenzen gegen andere Antibiotika-Klassen, darunter auch Makrolide. Die weltweite Prävalenz von Makrolid-Resistenz liegt bei 24.6%, in Deutschland sind es ca. 15%. Multiresistente S. pneumoniae Stämme (definiert als Resistenz gegen drei oder mehr Klassen von Antibiotika) sind in vielen Ländern endemisch.
Tab. 1: Penicillinresistenz bei Pneumokokken im internationalen Vergleich (%)
(Quelle: Pletz, 2005)
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| Staphylococcus aureus |
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- kugelförmiges, gram-positives Bakterium
- kommt weit verbreitet vor; bei Menschen auf der Haut und in den Atmenwegen, meist ohne Symptome
- als Krankheitserreger verursacht es ein breites Spektrum klinischer Erscheinungen, wie Pneumonie, Wundinfektion, Septikämie und Endokarditis
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Resistenz
Zur Behandlung ernster S. aureus Infektionen werden bevorzugt Beta-Laktame eingesetzt. Seit Methicillin jedoch klinisch genutzt wird, sind weltweit auch Methicillin-resistente S. aureus Stämme (MRSA) als Pathogene erschienen, deren Zahl eine steigende Tendenz aufweist. So zeigen überregionale Studien zur Prävalenz von MRSA in Mitteleuropa eine Zunahme von 18% innerhalb von elf Jahren. Isolate, die resistent gegen Methicillin sind, sind typischerweise auch resistent gegen die meisten anderen Antibiotika mit Ausnahme von Vancomycin.
Makrolid-, Linkosamid- und Streptogramin-Antibiotika (MLS) werden ebenfalls oft zur Behandlung von Staphylokokken Infektionen eingesetzt. Auch gegen diese Antibiotikagruppen bilden Staphylokokken Resistenzen, wobei die gegen Makrolide jedoch überwiegt. Mittlerweile konnte bereits eine große Zahl von Genen, die Resistenzen gegenüber dieser Gruppe von Antibiotika vermitteln, identifiziert werden, so dass ein eine molekularbiologische Diagnostik gut durchzuführen ist.
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Mechanismen, die zu einer Beta-Laktam und Makrolid Resistenz führen
1. Resistenz gegen Makrolid Antibiotika: erm und mef-Gene
Die Antibiotika der Klasse der Makrolide binden bei der bakteriellen Protein-synthese an einen spezifischen Bereich der ribosomalen 50S Untereinheit, dem Peptidyl-Transferase-Ring (PTR), wo sie das Ribosom nach einigen Elongations-zyklen blockieren. Resistenzen gegen Makrolide werden entweder durch eine Modifikation der Antibiotika-Bindestelle, den aktiven Efflux aus der Bakterienzelle oder die nur selten vorkommende Inaktivierung des Antibiotikums bewirkt.
a) Modifikation der Makrolid-Bindestelle
Der häufigste Resistenzmechanismus ist die posttranskriptionale Modifikation der 23S rRNA durch Methyltransferasen, so dass Makrolid-Antibiotika nicht mehr binden können. Diese Methylasen werden durch erm-Gene (erythromycin ribosome methylation) codiert, die auf Plasmiden oder Transposons lokalisiert sind. Bei S. pneumoniae kommt in der Regel das Gen ermB vor. Bei S. aureus sind hingegen die Resistenzgene ermA bzw. ermC zu finden.
b)Effluxmechanismus von Antibiotika aus der Bakterienzelle
Der Effluxmechanismus wird auf einen MFS-Transporter (major facilitator superfamily) zurückgeführt, für den mefA bzw. mefE Gene (macrolide-specific efflux) kodieren. Beide Gene, die eine Sequenz-Homologie von 90% haben, sind bei S. pneumoniae vorhanden.
2. Resistenz gegen Beta-Laktam Antibiotika: pbp-Gene und das mecA-Gen
Beta-Laktame wirken auf wachsende Zellen bakterizid, da sie bei der Zellwandbildung an Penicillin-Bindeproteine (Membran-assoziierte Serin Peptidasen; PBP) binden und diese inaktivieren. Die Polymerisation und Transpeptidierung von Glycanen ist dadurch gestört.
Die Resistenz gegen Beta-Laktam-Antibiotika wird entweder erzielt durch eine Überproduktion von Beta-Laktamasen, einen erhöhten Level von eigentlichen PBPs oder durch die Produktion veränderter PBP, die eine verringerte Affinität zu Beta-Laktam Antibiotika haben. Ausgelöst werden diese Veränderungen durch Mutationen der codierenden pbp-Gene.
Bei S. pneumoniae, wurden sechs PBP identifiziert, wobei PBP1A, 2B und 2X die größte Rolle spielen.
S. aureus produziert ein alternatives PBP (PBP2), das eine geringe Affinität für die meisten Beta-Laktame hat und das durch das chromosomale mecA-Gen codiert wird.
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Antibiotika
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Bindungsstelle
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Wirkmechanismus
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Resistenzmechanismus
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Beta-Laktame
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Penicillin-bindende
Proteine (PBP)
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Hemmung der Zell-wandsynthese (Murein)
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- Betalaktamasen - Strukturänderung der PBP (S. pneumoniae pbp1A, pbp2A, pbp2X-Gene ; S.aureus mecA-Gen)
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Makrolide
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Ribosomale 50-S-Untereinheit
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Hemmung der Proteinsynthese
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- Blockade der Bindungs-stelle durch Methylierung (S.pneumoniae ermB; S. aureus ermA+C-Gene)
- Efflux
(S.pneumonia mefA + mefE)
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Tab. 3: Zusammenfassung von Bindungsstelle, Wirk- und Resistenzmechanismus bei Beta-Laktam und Makrolid-Antibiotika
(Verändert nach Pletz 2005)
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Literatur
Battleman, D. S. et al. (2002)
Rapid Antibiotic Delivery and Appropriate Antibiotic Selection Reduce Length of Hospital Stay of Patients With Community-Acquired Pneumonia
Arch. Intern. Med. 162, p. 682-688
Ewig et al. (2002)
Antibiotika-Resistenzen bei Erregern ambulant erworbener Atemwegsinfektionen
Chemotherapie Journal 2002, 11:12-26
Felmingham, D. et al. (2002)
Increasing prevalence of antimicrobial resistance among isolates of Streptococcus pneumoniae from the PROTEKT surveillance study, and comparative in vitro activity of the ketolide, telithromycin;
Journal of Antimicrobial Chemotherapy 50 (S1), p. 25-37
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Molecular detection of Antimicrobial Resistance
Clin. Microbiol. Rev. 14(4), p. 836-871
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Timing of Antibiotic Administration and Outcomes for Medicare Patients Hospitalized With Community-Acquired Pneumonia
Arch. Intern. Med. 164, p. 637-644
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The Alexander Project 1998-2000: susceptibility of pathogens isolated from community-acquired respiratory tract infection to commonly used antimicrobial agents
Journal of Antimicrobial Chemotherapy 52, p. 229-246
Jacobs, M. R. (2004)
Streptococcus pneumoniae: Epidemiology and Patterns of Resistance
Arch. Intern. Med. 164, p. 637-644
Lowy, F. D. (2003)
Antimicrobial resistance: the example of Staphylococcus aureus
J. Clin. Invest. 111(9), p. 1265-1273
Reinert, R.R. (2004)
Antimicrobial resistance of streptococcus pneumoniae isolates of outpatients in Germany, 1999-2000.
Chemotherapy 50 (4):184-189
Pletz, M. W. R. (2005)
Ambulant erworbene Pneumonie: Häufige Erreger und Antibiotikaresistenzen
Pneumologe 2005, 2:17-27
Reinert, R.R. (2004)
Antibacterial resistance of community-acquired respiratory tract pathogens recovered from patients in Germany and activity of the Ketolide Telithromycin: results from the PROTEKT surveillance study (1999-2000).
Chemotherapy 50 (3):143-151
Woodhead, M. (1998)
Community-acquired pneumonia guidelines - an international comparison: a view from Europe.
Chest 113 [3 Suppl]:183S-187S
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